作為花生四烯酸代謝途徑產生的一種重要炎癥因子，白三烯在體內具有十分重要的生理作用，參與多種生理病理反應。記者3月7日從哈爾濱工業大學獲悉，由該校生命科學中心何元政研究員及課題組成員王娜等人完成的學術論文“白三烯B4受體1激活的結構基礎”，3月3日在線發表于國際期刊《自然通訊》上。此項研究利用冷凍電鏡技術確定了白三烯受體復合物結構，揭示了白三烯配體如何激活白三烯受體1的“奧秘”。專家評價指出，這一成果為今后抗炎、抗過敏新藥的研制提供了重要依據。

呼吸系統疾病是一種常見病、多發病，發病誘因大多由大氣污染、吸煙和人口老齡化等因素所致。在生物體內，白三烯主要通過作用于白三烯受體而發揮其生理功能，參與炎癥反應和免疫反應，并與哮喘等呼吸系統疾病有密切關系。專家解釋，白三烯受體是在細胞膜上表達的一種G蛋白偶聯受體蛋白，包括兩種不同亞型的受體蛋白。其中內源性白三烯配體與白三烯受體1親和力非常高，因而普遍認為白三烯生理機制主要是通過G蛋白i亞型實現的。當白三烯受體1被內源性白三烯配體激活后，可觸發下游的炎癥、過敏及免疫反應。然而近年來在針對研發白三烯的新抗炎藥物上始終裹足不前，其癥結所在正是缺乏激活的白三烯受體的“結構圖”作為設計參照。

為解決上述難題，何元政研究員課題組利用冷凍電鏡技術解析了白三烯受體1與G蛋白結合的激活結構，分辨率達到2.91埃。借助分子動力學模擬、對接和定點誘變等技術，課題組發現白三烯與受體的結合是通過一個由水分子和受體口袋中關鍵極性殘基形成的氫鍵網絡完成的;課題組同時揭示了受體激活的關鍵機制是經由受體內的關鍵殘基間相對于受體內核方向的移動，從而關閉了離子進入受體內部的可能，繼而解鎖了以前鎖死受體的離子鎖，最終激活了受體。

此外，研究人員還鎖定了一個在穿膜螺旋3和穿模螺旋4之間的嶄新的旁構配體結合位點，并且通過質譜鑒定發現磷脂酰肌醇為結合在該位點的旁構配體，這也是國內外首次報道磷脂酰肌醇為G蛋白偶聯受體的旁構配體，由此為開發、設計新的旁構配體夯實了理論基礎。與此同時，進一步研究還表明，白三烯受體1的配體結合口袋直接對胞外區的親水環境開放，推測這可能是導致目前白三烯靶向藥物缺乏專一性和有效性的內在原因。

專家評價指出，白三烯受體1∕Gi蛋白復合物的結構解析，深刻闡釋了白三烯受體蛋白被激活的機理，為未來設計抗白三烯藥物合成開辟了一條新路。

哈爾濱工業大學生命科學中心何元政研究員為論文的通訊作者，博士生王娜為第一作者。中國科學院上海藥物研究所博士生何欣恒參與課題的分子動力學模擬，清華大學生物化學研究所博士生趙婧參與課題的質譜檢測研究工作。中國科學院上海藥物研究所徐華強研究員、蔣華良研究員和清華大學瑕瑜教授參與課題研究工作。(科技日報記者 李麗云  通訊員 衣曉峰)